Содержание
Похоже, у воспаления при астме нашёлся ещё один скрытый организатор — и виновником оказался белок, за которым раньше водилась прямо противоположная репутация. В новой работе исследователи обнаружили новый фактор, который помогает запускать и поддерживать воспаление в дыхательных путях при аллергической астме, а заодно подробно описали, как именно он это делает. Ниже разберём по порядку: что это за белок, почему его «поймали за руку» только сейчас и какие эксперименты за всем этим стоят.
Сразу про контекст, без долгих предисловий. Аллергическая астма — это во многом история про иммунные клетки, которые слишком бурно отвечают на в общем-то безобидные вещи: пыльцу, споры плесени, клещей домашней пыли. А новое открытие касается одной конкретной молекулярной «кнопки» внутри этих клеток.
Белок с двойной репутацией
Главный герой — белок под названием CBX7. И вот в чём сюрприз: до сих пор его знали в основном как репрессор, то есть как молекулу, которая гены глушит, а не включает. Он входит в ту часть клеточной машинерии, что держит участки генома в выключенном состоянии — считывает специальную химическую метку на гистонах (грубо говоря, пометку «здесь выключено») и помогает поддерживать тишину. Так его и записали — в разряд «выключателей».
А теперь то, ради чего всё затевалось. В иммунных клетках, важных именно для астмы, CBX7 ведёт себя ровно наоборот — он эти воспалительные гены включает. Он садится на регуляторные участки генов цитокинов — речь про интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 — и помогает их «считывать». А цитокины эти как раз и дирижируют всей аллергической реакцией. То есть один и тот же белок, который должен бы работать тормозом, в этих клетках ещё и жмёт на газ. И это не какой-то фоновый шум. Уберите CBX7 — и производство тех самых цитокинов в клетке заметно проседает.
Сон при свете и риск сердечно-сосудистых заболеваний: почему лучше спать в темнотеПочему этот белок опасен вдвойне
Самое интересное — это механизм, потому что CBX7 работает на два фронта одновременно. В ядре он, как мы уже сказали, выступает активатором для генов цитокинов. Но при этом он ещё и выходит из ядра — и обнаруживается в цитоплазме, где у него совсем другая работа.
В цитоплазме он подключается к сигнальной «бригаде»: собирается вместе с несколькими сигнальными белками (среди них c-Raf, MEK1/2 и казеинкиназа-2) в единый комплекс, который гонит каскад ERK1/2 — один из главных в клетке сигналов в духе «продолжай работать». Удерживая этот комплекс собранным и стабильным, CBX7 не даёт сигналу затухнуть. Получается своего рода замкнутый круг: сигнал в цитоплазме и считывание генов в ядре тянут в одну сторону, подпитывают друг друга — и держат иммунную клетку во взведённом, воспалённом состоянии. Один белок, две задачи, и обе работают на воспаление.
При чём тут метилирование
Вот здесь — по-настоящему новая мысль. Вся конструкция держится на метилировании, то есть на маленьких химических метках (метильных группах), которые навешиваются на белки. Обычно, когда говорят про метилирование, имеют в виду ДНК или гистоны. А тут метятся сами сигнальные белки.
Дальше — самое любопытное. Эти метки на белки навешивает специальный фермент (из того же семейства, что и привычные «глушители» генов). Когда один из партнёров по комплексу — тот самый c-Raf — получает такую метку, это и служит сигналом, по которому CBX7 притягивается к комплексу. Похоже, метилирование делает белки «липче» и устойчивее: одно из объяснений в том, что метка прикрывает их от пометки на утилизацию и последующего разрушения. Заблокируйте этот фермент или само метилирование — и CBX7 уже не подтягивается, а каскад ERK1/2 толком не собирается.
То есть метка здесь — не команда «выключить ген», как привыкли думать, а скорее клей, который скрепляет рабочую сигнально-транскрипционную машину. Это, по сути, новый штрих в представлениях о том, как такие комплексы вообще «заводятся».
Себорея: проявления, причины, диагностика и лечениеКакие клетки запускают воспаление
О каких клетках вообще речь? О двух типах иммунных клеток, центральных для аллергической астмы, — это врождённые лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2) и Т-хелперы 2-го типа (Th2). Именно они выбрасывают ИЛ-5 и ИЛ-13 и сгоняют к месту воспаления эозинофилы.
Важно, что CBX7 здесь — ген, который активируется под действием аллергена. То есть пусковой механизм ровно такой, какого и ждёшь при астме: контакт с аллергеном поднимает активность белка, а белок дальше помогает крутить маховик воспаления. Эта воспалительная роль, судя по всему, характерна именно для иммунных клеток, а не для клеток, выстилающих дыхательные пути (эпителия). Это сужает круг поиска — и заодно подсказывает, где именно стоит «прицеливаться», не задевая саму выстилку дыхательных путей.
Что показали эксперименты
Как всё это вообще проверили? Двумя взаимодополняющими способами — либо полностью убирали ген (нокаут), либо глушили белок ингибитором. И оба подхода указали в одну сторону.
На мышиных моделях аллергической астмы — животным несколько дней подряд закапывали в нос экстракт аллергена (плесневого) — блокировка CBX7 успокаивала картину по всем фронтам. Меньше гиперреактивности дыхательных путей (той самой «дёрганой» сверхчувствительности, которая и определяет астму), меньше воспаления в лёгких, меньше слизи и заметно меньше эозинофилов, наводняющих ткань. Любопытно, что нейтрофилы — ещё один вид иммунных клеток — при этом не сдвинулись с места. А это хорошо ложится в идею, что CBX7 встроен именно в «эозинофильную», тип-2 ветвь астмы.
Чтобы развести роли клеток, использовали ещё и мышей без Т- и В-лимфоцитов — и показали, что эффект во многом идёт через клетки ILC2, а не только через Т-клетки. А секвенирование РНК клеток без CBX7 выявило массовые сдвиги в активности генов: много что приглушается, кое-что, наоборот, включается. Так что роль тут явно не второстепенная.
И, что критически важно, всё это подтвердилось на человеческих клетках: иммунные клетки пациентов с астмой вели себя так же — опирались на CBX7, чтобы нарабатывать цитокины.
4 секрета счастливой старости и долголетия: как стать счастливым после 50 летРазмышления
У части пациентов — у тех, у кого астма тяжёлая и плохо контролируется, — со временем перестают работать стероиды, главное противовоспалительное лечение. Таких пациентов меньшинство, но именно на них приходится непропорционально большая доля тяжёлых обострений и затрат — поэтому любая зацепка здесь на вес золота. Их иммунные клетки продолжают штамповать воспалительные цитокины даже на фоне препарата.
У таких пациентов в клетках ILC2 повышен уровень CBX7 (а с ним и фермента-партнёра, MEK2), и выработка ИЛ-5 и ИЛ-13 у них словно не замечает дексаметазон — стандартный стероид. Добавляешь ингибитор CBX7 (или ингибитор MEK2) — и эта устойчивость снимается, клетки снова становятся управляемыми. То есть CBX7 завязан не на воспаление вообще, а на одну из самых упрямых форм болезни. И сидит он при этом ближе к началу цепочки — там, где воспаление зарождается и где оно потом само себя поддерживает, — а не там, где его уже приходится гасить постфактум.
