Содержание
Две свежие работы, опубликованные в авторитетных научных журналах, показали кое-что любопытное: устойчивое снижение веса действительно уменьшает риск онкологических заболеваний — но далеко не у всех одинаково. У женщин эффект очевиден, у мужчин — почти нет. Среди женщин больше всего выигрывают те, у кого до похудения был высокий уровень инсулина. А ещё многое зависит от одного-единственного варианта гена. Ниже разбираем, что именно нашли исследователи и почему всё это важно.
История с ожирением и раком давно вышла за рамки простой статистики. Избыточный вес связан как минимум с 13 типами опухолей — от рака молочной железы и эндометрия до колоректального и почечного. Около 3,6% всех новых случаев рака в мире приписывают повышенному ИМТ. Но десятилетиями оставался открытым вопрос: если человек худеет — снижается ли у него риск? И если да, то за счёт чего именно?
Что показало многолетнее наблюдение
В основе обеих новых работ — длительное наблюдение, начавшееся ещё в конце 1980-х в Швеции. Тогда набрали больше 4000 человек с ожирением. Около половины прошли бариатрическую операцию, остальные получали стандартное лечение ожирения. И за этими людьми следили десятилетиями — у части участников наблюдение растянулось на 33 года.
Это, пожалуй, единственный в мире проспективный контролируемый проект такого масштаба, где можно сравнивать долгосрочные последствия хирургического и нехирургического подходов к снижению веса. Данные о случаях рака брали из национального онкологического регистра, поэтому потерь практически не было — наблюдение охватывало 99,9% участников. Возраст на старте — от 37 до 60 лет, ИМТ — не ниже 34 кг/м² у мужчин и 38 кг/м² у женщин.
Уже раньше было известно: у женщин, потерявших более 30% массы тела после операции, риск онкологии падает примерно на 41%. И это не единичный показатель — он подтверждался в нескольких отдельных анализах. Но почему именно женщины? И почему не у всех одинаково? Вот это и попытались разобрать в новых работах.
Почему сомнения в себе мешают достичь цели: как вернуть мотивацию и веруПол и инсулин
В одной из публикаций авторы взяли всех участников долгосрочного наблюдения и пересчитали связь снижения веса с раком отдельно для мужчин и женщин. Картина получилась довольно резкой.
У женщин снижение веса после операции было ясно связано и с меньшей частотой развития онкологии, и с меньшей смертностью от рака. У мужчин — никакой такой связи не обнаружилось. Ни по общей онкологической заболеваемости, ни по смертности.
Особенно сильно эффект проявлялся при женских формах рака — молочной железы и гинекологических опухолях. Причём максимум пользы получали те женщины, у которых до операции уровень инсулина был повышен. Это очень важная деталь: похоже, что инсулин — не просто маркер метаболических проблем, а один из настоящих посредников между ожирением и раком.
Логика тут довольно понятная. Жировая ткань — это не пассивный «склад» энергии. Она производит гормоны, в том числе эстрогены (за счёт работы фермента ароматазы, который превращает андрогены в эстрогены, особенно у женщин после менопаузы). Высокий инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) стимулируют рост клеток — причём не только нормальных, но и опухолевых, и предопухолевых. Когда человек теряет вес, уровни эстрогенов и инсулина падают, воспалительные сигналы стихают — и риск онкологии снижается. У женщин эта цепочка особенно очевидна, потому что многие гормонзависимые опухоли (рак молочной железы, эндометрия, яичников) напрямую реагируют на эстрогены.
У мужчин подобной чёткой связи не нашлось. Возможно, дело в меньшем количестве «гормонозависимых» опухолей в этой выборке. Возможно, в том, что мужской метаболизм после похудения перестраивается иначе. Этот вопрос пока открыт.
Среди женщин с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, которым сделали бариатрическую операцию, частота онкологических заболеваний оказалась почти в полтора раза меньше, чем у тех, кто лечился консервативно: 9,1 против 14,1 случая на 1000 человеко-лет. Скорректированное отношение рисков составило 0,63 — то есть снижение примерно на 37%. И снова — преимущественно за счёт женщин.
Штамм «Цикада» BA.3.2: что это за новый вариант коронавируса и его симптомыПри чём здесь FTO
Вторая работа, вышедшая в журнале Scientific Reports, копнула глубже. Авторы задались вопросом: а влияет ли генетический фон на то, насколько сильно снижение веса меняет риск рака молочной железы?
Они отобрали 2596 женщин с тяжёлым ожирением и проследили их в среднем 23,9 года. У каждой определили вариант гена FTO — конкретно, полиморфизм rs9939609. Это та самая SNP, которую впервые связали с ожирением ещё в 2007 году. У европейцев аллель риска (вариант A) встречается примерно у 40% людей. Носители двух копий этого аллеля имеют в 1,67 раза больший риск ожирения по сравнению с теми, у кого его нет.
Что в итоге показало сравнение? Среди женщин с обычным вариантом гена связи между операцией и снижением риска рака молочной железы практически не было. А вот у носительниц рискового аллеля картина изменилась радикально — у них риск рака молочной железы оказался примерно на 47% ниже после бариатрической операции по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение ожирения. Но и это ещё не предел. Когда исследователи отдельно посмотрели на женщин, у которых сочетались сразу два фактора — рисковый вариант FTO и высокий уровень инсулина на старте, — снижение риска оказалось примерно 64%. Это очень внушительная цифра для подобного типа исследований.
Сам по себе FTO в более крупных мета-анализах не показывает однозначной связи с раком — если учитывать ИМТ, ассоциация исчезает. То есть его влияние, скорее всего, опосредованное, через ожирение и метаболические нарушения. Но при существенном снижении веса у носительниц этого варианта что-то меняется так, что риск падает сильнее, чем у остальных. Возможно, именно у этих женщин было больше «обратимого» вреда от ожирения. Возможно, FTO влияет на воспалительные процессы или на чувствительность тканей молочной железы к гормонам — точного ответа пока нет.
Любопытная деталь: ранее уже показывали, что носители рискового варианта FTO после бариатрической операции чаще набирают вес обратно через несколько лет — у них хуже подавляется грелин (гормон голода), сильнее активность зон мозга, реагирующих на пищевые стимулы. То есть с точки зрения удержания веса этот ген — скорее препятствие. А вот с точки зрения снижения онкологического риска — у этих же людей результат самый яркий. Биология здесь явно работает по нескольким параллельным линиям.
Фенолкарбоновые кислоты в лечении заболеваний: как природные молекулы помогают телу восстановитьсяЧто меняется в организме после потери веса
Чтобы понять, почему эффект такой неоднородный, полезно посмотреть, что вообще происходит с метаболизмом после серьёзного снижения веса:
- Во-первых, падает уровень циркулирующего эстрогена. У женщин после менопаузы жировая ткань — основной источник эстрогенов. Меньше жира — меньше эстрогена — меньше стимуляции эстроген-зависимых опухолей. У женщин в постменопаузе риск рака молочной железы растёт примерно на 20% с каждым увеличением ИМТ на пять единиц — и эта зависимость довольно стабильно воспроизводится в разных популяциях.
- Во-вторых, восстанавливается чувствительность к инсулину. Снижается базальный уровень инсулина в крови, падает IGF-1. Это снимает один из главных пролиферативных сигналов с клеток — в том числе предраковых. У женщин, которые после терапии потеряли значимый процент массы тела, наблюдается падение инсулина в среднем на 11% и снижение маркеров инсулинорезистентности примерно на 17%.
- В-третьих, стихает хроническое воспаление. Жировая ткань — особенно висцеральная — это активный источник провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, С-реактивного белка. Все они в той или иной мере связаны с канцерогенезом. После выраженного снижения веса уровни этих маркеров падают, иногда в разы. Падение С-реактивного белка отмечают практически во всех долгосрочных наблюдениях.
- В-четвёртых, меняется состав адипокинов — гормонов жировой ткани. Падает лептин (на 20% и больше), растёт адипонектин. Адипонектин обладает противоопухолевыми свойствами — он подавляет ангиогенез и пролиферацию клеток. Лептин же, наоборот, у людей с ожирением действует как фактор роста для эстроген-рецептор-положительных опухолей молочной железы. То есть само соотношение «лептин/адипонектин» — это уже значимый показатель риска.
- И в-пятых — это уже специфический эффект бариатрических операций — меняется обмен жёлчных кислот и состав микробиоты кишечника. Через рецептор TGR5 это влияет на воспаление в кишечнике, чувствительность к инсулину, состояние стенки толстой кишки. Возможно, отсюда — снижение риска некоторых форм колоректального рака, особенно ректального, у прооперированных пациентов. По данным длительного шведского наблюдения, риск ректального рака после операции был ниже примерно на 44% (отношение рисков 0,56), а вот для колоректального рака в целом изменения были менее однозначными.
Почему одна и та же операция работает по-разному
Если собрать всё вместе, картина становится более-менее логичной. Снижение веса само по себе — это сильное вмешательство в гормональный, метаболический и иммунный контур. Но влияние на риск рака не определяется одной переменной. Тут переплетаются:
- Пол — потому что многие опухоли гормонозависимы, и эти зависимости разные у мужчин и женщин.
- Исходный метаболический фон — у людей с высоким инсулином и инсулинорезистентностью «вреда» от ожирения накоплено больше, и при похудении они выигрывают сильнее.
- Генетика — индивидуальные варианты вроде FTO модулируют и то, как развивается ожирение, и то, как тело реагирует на потерю веса.
- Степень и устойчивость снижения веса — без потери минимум 20–30% массы тела изменения в гормональном фоне не такие выраженные.
Поэтому говорить «бариатрическая операция снижает риск рака» — это правда лишь наполовину. У одних снижает заметно, у других — почти нет. У одних — преимущественно гормонозависимые опухоли, у других — гематологические или относящиеся к ЖКТ. Те же гематологические опухоли (лимфомы, миеломы, лейкозы), по данным длительного наблюдения, после операции встречаются реже именно у женщин.
Эстрогены ароматаза и рак эндометрия
Особняком стоят гинекологические опухоли — рак тела матки, яичников. У них связь с ожирением и снижением веса самая прямая и понятная. Эндометрий очень чувствителен к эстрогенам, и при ожирении у женщин в постменопаузе уровень эстрогенов хронически повышен — за счёт ароматизации андрогенов в жировой ткани. К тому же при ожирении часто снижен прогестерон, который должен «сдерживать» эстрогеновую стимуляцию эндометрия.
В одной из работ на большой американской выборке (более семи миллионов пациентов) показали: у женщин, прошедших бариатрическую операцию и удерживавших нормальный вес после неё, риск рака эндометрия был ниже примерно на 81%. У тех, кто оперировался, но не удержал нормальный вес, — на 71%. Это, пожалуй, один из самых впечатляющих эффектов в онкологической профилактике вообще.
Механизм понятен: меньше жира — ниже ароматазная активность — ниже эстрогены — меньше нециклической стимуляции эндометрия. Плюс снижается инсулин и хроническое воспаление — оба фактора независимо повышают риск эндометриального рака.
Почему клятве Гиппократа следуют и в наши дниЧто говорят клеточные эксперименты
Помимо эпидемиологии, есть и данные на клеточном уровне. У клеток рака молочной железы при гиперинсулинемии повышается экспрессия инсулинового рецептора типа A — изоформы, которая в норме характерна для эмбриональных тканей. То есть опухоль становится более «чувствительной» к ростовым сигналам инсулина. Когда у пациентки падает инсулин — этот канал стимуляции просто перестаёт работать так же интенсивно.
Похожая картина с IGF-1. У женщин с ожирением IGF-1 в крови выше, а опухоли молочной железы и колоректальные опухоли экспрессируют его рецептор. После выраженного снижения веса IGF-1 обычно падает — хотя, надо честно сказать, по этому показателю результаты разных исследований противоречивы. Кто-то фиксирует устойчивое снижение, кто-то — нестабильные колебания. Поэтому считается, что главную роль играют всё-таки эстрогены и провоспалительные факторы, а не IGF-1 сам по себе.
У женщин с FTO-вариантом и высоким исходным инсулином, видимо, эта обратимость выражена особенно сильно — отсюда и те самые 64% снижения риска рака молочной железы. Возможно, у них до похудения и опухолевая, и предопухолевая «нагрузка» была сильнее завязана на инсулиновый и эстрогеновый сигналинг — а после похудения этот контур реально остывает.
Размышления
Стоит сразу оговориться: бариатрическая операция — это просто самый изученный способ устойчивого снижения веса на 25–30% и больше. Но многие из обнаруженных механизмов универсальны. Любое устойчивое снижение веса нормализует уровни эстрогенов, инсулина, IGF-1 и воспалительных цитокинов. Просто диетой и физическими нагрузками удерживать такое сильное снижение веса годами получается у очень немногих — отсюда и ограниченная эпидемиологическая база по «обычному» похудению.
Появление новых лекарственных средств для снижения веса (агонистов GLP-1 и им подобных) меняет ситуацию. Эти препараты дают устойчивое снижение веса, сопоставимое с умеренными бариатрическими процедурами, плюс отдельно повышают чувствительность к инсулину и снижают глюкозу. По наблюдательным данным у людей, принимающих эти препараты, уже отмечается снижение частоты как минимум десяти онкологических заболеваний, связанных с ожирением. Это, по-видимому, в основном эффект самого снижения веса, а не специфическое действие препарата — но окончательного ответа пока нет.
