Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило первый препарат для пациентов с дефицитом MCT8, или синдромом Аллана — Херндона — Дадли. Называется он Emcitate, выпускает его шведская компания Egetis Therapeutics, действующее вещество — тиратрикол. Назначать препарат можно детям и взрослым, но лечит он лишь одно проявление этой наследственной болезни — избыток гормона щитовидной железы в крови. Из-за него у пациентов частый пульс и высокое давление, нарушен обмен веществ. Врачи называют это периферическим тиреотоксикозом.
Дети с этой болезнью обычно рождаются без видимых отклонений и первые несколько месяцев развиваются как сверстники. Потом оказывается, что положенных по возрасту навыков они не осваивают. Большинство так и не начинает говорить. Многие не могут без поддержки сидеть и ходить, им трудно глотать, у них тяжёлые нарушения интеллекта.
Причина в поломке гена SLC16A2 на X-хромосоме. У мальчиков эта хромосома одна и заменить повреждённый ген нечем, поэтому болеют почти исключительно они. Девочки-носительницы, как правило, здоровы — у них есть вторая, неповреждённая копия. Ген отвечает за белок MCT8, через который гормоны щитовидной железы попадают в клетки и проходят через гематоэнцефалический барьер в мозг. Если белок не работает, до мозга гормон почти не доходит. В крови же гормона, наоборот, становится слишком много, прежде всего его активной формы — трийодтиронина, или Т3. От избытка страдают сердце, мышцы, печень и почки. Частоту болезни оценивают очень по-разному. В одних работах это один случай на 70 тысяч мужчин, в других меньше одного на миллион.
В 2020 году журнал The Lancet Diabetes & Endocrinology опубликовал данные о 151 пациенте из 47 больниц в 22 странах — самую большую выборку на тот момент. Половине из них диагноз поставили позже чем в два года. За время наблюдения умер каждый пятый, медианный возраст на момент смерти составил 10,5 года. Чаще всего пациенты умирали от инфекций лёгких, так же часто смерть наступала внезапно. Медиана выживаемости — 35 лет. На прогноз сильно влиял вес. Если ребёнку в возрасте от года до трёх его не хватало, риск умереть был в 4,7 раза выше, чем у детей с нормальным весом. В публикации 2019 года о первом испытании тиратрикола дефицит веса и нарушения работы сердца названы важными последствиями хронического тиреотоксикоза.
Руководитель управления кардиологии, гематологии, эндокринологии и нефрологии в Центре оценки и исследования лекарств FDA, объяснил, почему эту болезнь так трудно лечить. Не работает именно тот белок, который должен доставлять гормон в клетки. Тиратриколу он не нужен. Это вещество образуется в организме при обмене гормонов щитовидной железы и по действию похоже на Т3, но в клетки проникает само, без MCT8, и связывается там с теми же рецепторами. Согласно инструкции, так препарат меняет передачу сигналов между гипоталамусом, гипофизом и щитовидной железой, и Т3 в крови становится меньше. Если препарат отменить, уже в течение недели Т3 начинает возвращаться к прежнему уровню. Европейская тиреоидная ассоциация рекомендовала тиратрикол как длительное лечение для всех пациентов с дефицитом MCT8 ещё в 2024 году. Лечить их после рождения одним левотироксином её рекомендации не советуют.
FDA опиралось на два испытания — с 20 и 46 участниками. Главное из них, ReTRIACt, проверяло не начало лечения, а его отмену. Сначала всех участников, а им было от 5 до 31 года, выводили на стабильную дозу. Половина из них принимала тиратрикол и раньше. Пятнадцать человек, у которых это получилось, по жребию разделили на две группы. Восьмерым на 30 дней вслепую заменили препарат плацебо, семеро продолжили лечение. На плацебо Т3 за месяц вырос в среднем почти на 60%, у остальных остался на прежнем уровне. У каждого из восьмерых прирост оказался больше, чем у любого из семерых. По второму основному критерию, выходу Т3 за верхнюю границу нормы, различие статистически значимым не было — его засчитали четверым на плацебо и одному на препарате.
Второе испытание, Triac Trial I, длилось год, но контрольной группы в нём не было. Участвовали 46 пациентов мужского пола, младшему было 10 месяцев, старшему почти 67 лет. Результаты напечатал в 2019 году всё тот же The Lancet Diabetes & Endocrinology. За год средний уровень Т3 опустился с 4,97 до 1,82 нмоль/л, примерно на 63%. Пульс, до лечения составлявший в среднем около 112 ударов в минуту, замедлился на 9 ударов, систолическое давление снизилось на 4 мм рт. ст. В статье сделан вывод, что облегчить тиреотоксикоз может быть полезно пациентам любого возраста.
Улучшить развитие мозга тиратриколом пока не удалось. Основанием для такой попытки были эксперименты на животных с той же поломкой: препарат, начатый сразу после рождения, нормализовал у них развитие мозга. В испытании Triac Trial II тиратрикол два года получали 22 мальчика, которым на старте было меньше двух с половиной лет. Двигательные навыки по шкалам GMFM-88 и BSID-III у них выросли по сравнению с исходными, но от исторического контроля статистически значимо не отличались. Неврологические нарушения в одобренное FDA показание не входят.
О выживаемости есть только наблюдательные данные. В ретроспективной работе, представленной в 2024 году на конгрессе Европейской тиреоидной ассоциации, сравнили 111 пациентов на тиратриколе и 117 без лечения. Медиана наблюдения после диагноза составила 4,8 года. За это время умерли пятеро получавших препарат и 27 человек из второй группы, риск смерти от любых причин у леченых оказался примерно втрое ниже. Правда, группы различались: не получавшие лечения реже жили в западных странах, 57% против 78%. Egetis включила это исследование в заявку для FDA, однако в инструкции о выживаемости ничего не сказано — в разделе о клинических испытаниях описаны только ReTRIACt и Triac Trial I.
В Евросоюзе тиратрикол одобрили раньше, в феврале 2025 года, причём разрешили давать его с рождения. В мае того же года начались продажи в Германии. Европейское решение держалось в основном на Triac Trial I. Американскому регулятору этого оказалось недостаточно. После консультаций с ним компания провела рандомизированное плацебо-контролируемое испытание, чтобы подтвердить действие на Т3, им и стал ReTRIACt. Заявку в США собирались подать в середине 2024 года, а завершили подачу только в январе 2026-го. В марте FDA приняло её на приоритетное рассмотрение и назначило дату решения на 28 сентября — в этот день препарат и одобрили.
Таблетки по 350 мкг не глотают, а размешивают в воде и дают получившуюся взвесь через рот или через зонд. Суточную дозу можно дать за один раз или разделить на два-три приёма. Начинают со 175 или 350 мкг в сутки, смотря по весу, и примерно раз в две недели дозу повышают, пока общий Т3 не опустится ниже середины возрастной нормы. Резко бросать приём нельзя, дозу снижают постепенно.
Чаще всего на фоне лечения бывают диарея, рвота, сыпь и потливость. В Triac Trial I диарея случилась у 13% участников, рвота у 11%. Пока подбирали дозу, у 35% пациентов на время учащался пульс, у 26% поднималось систолическое давление. Инструкция объясняет это тем, что собственный Т3 ещё не успел снизиться, а препарат уже действует. При первичном гипертиреозе тиратрикол противопоказан, сочетать его с другими средствами для щитовидной железы, например с левотироксином, не следует. Детям младше восьми лет инструкция предлагает время от времени проверять зрение. Основание — опыты на собаках, у которых при экспозиции примерно в 24 раза выше клинической мутнел хрусталик. Для человека этот риск неизвестен, но считается низким.
Есть и сложность с анализами. Тиратрикол перекрёстно реагирует в иммуноанализах на Т3 и завышает результат, поэтому инструкция требует измерять общий Т3 методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Разрешённого FDA теста такого типа для общего Т3 пока нет, а точность имеющихся методик разная.
В начале инструкции вынесено предупреждение: гормоны щитовидной железы, включая Emcitate, нельзя применять для похудения и лечения ожирения. Такое применение, говорится в тексте, может вызвать тиреотоксикоз, в том числе угрожающий жизни. Тиратрикол уже продавали как средство для похудения. В ноябре 1999 года FDA предостерегло покупателей от биодобавки Triax Metabolic Accelerator, а через год распространило предупреждение на все добавки с тиратриколом из-за риска инфарктов и инсультов. Несколько продуктов отозвали с рынка, а продажи Triax остановил суд. Egetis рассчитывает, что препарат станет доступен через 8–10 недель. Отпускать его будет специализированная аптека для пациентов с редкими болезнями.