Крупное генетическое исследование жителей Пакистана может заметно изменить подход к разработке лекарств. Учёные проанализировали геномы 173 303 человек и нашли около 34 тысяч участников, у которых полностью не работает как минимум один ген. Таких людей называют «человеческими нокаутами», но смысл здесь не в спортивном ударе, а в редком природном эксперименте. У человека с рождения выключен определённый ген, и по его здоровью можно понять, насколько этот ген действительно важен для организма. Работа опубликована в журнале Nature. Её уже называют одной из самых значимых для понимания генетики населения Южной Азии.
Почему это важно не только для Пакистана? Потому что современная медицина всё чаще ищет лекарства не вслепую, а через понимание работы конкретных генов. Если известно, что ген участвует в развитии болезни, можно попробовать создать препарат, который будет этот путь блокировать или, наоборот, усиливать. Но есть проблема. Очень многие такие идеи сначала проверяют на мышах, а потом оказывается, что у человека всё устроено иначе. В итоге препарат красиво выглядит в лаборатории, но проваливается на клинических испытаниях.
Руководитель исследования из Колумбийского университета объясняет, что геномные базы долгое время были слишком «европоцентричными». По его словам, жители Южной Азии составляют примерно четверть населения планеты, но в мировых генетических базах представлены очень слабо. Это серьёзный перекос. Если изучать в основном людей европейского происхождения, можно просто не увидеть важные варианты генов, которые чаще встречаются у других народов.
В пакистанской выборке картина оказалась особенно интересной. Примерно каждый пятый участник имел полную потерю функции хотя бы одного гена. Для сравнения, в крупных базах с преобладанием людей европейского происхождения такой вариант встречается примерно у одного человека из четырнадцати. Получается, что пакистанская база гораздо эффективнее помогает находить такие природные «отключения» генов. Для фармацевтики это почти как получить живую карту безопасности будущих лекарств.
Обычно учёные могут удалить ген у лабораторной мыши и посмотреть, что случится. Но мышь остаётся мышью. У неё другая продолжительность жизни, другой обмен веществ, другая иммунная система, другая реакция на болезни. Поэтому выводы приходится переносить на человека очень осторожно. А здесь исследователи видят людей, которые родились без рабочей копии определённого гена и живут обычной жизнью. Если у таких людей нет тяжёлых нарушений, это может означать, что временное подавление этого гена лекарством будет относительно безопасным. Это не отменяет испытаний и контроля. Но направление для поиска становится намного понятнее.
Исследование уже показало, что некоторые гены, считавшиеся жизненно важными по данным экспериментов на мышах, у людей могут быть куда более вариативными. И это, честно говоря, очень отрезвляет. Мы часто говорим о «гене болезни» так, будто в организме есть простая кнопка. Нажал — болезнь появилась. Отжал — болезнь исчезла. В реальности всё сложнее. Один и тот же ген может вести себя по-разному у разных видов, в разных тканях и при разном образе жизни. Поэтому медицина будущего должна опираться не только на лабораторную модель, но и на реальные данные о людях.
Один из примеров связан с геном, который у мышей был связан с сердечно-сосудистыми проблемами и другими состояниями. На людях выяснилось, что его роль отличается от мышиной модели. Это помогает понять, почему препараты, созданные для воздействия на этот путь, не дали ожидаемого результата на испытаниях.
Есть и более обнадёживающий пример. Учёные обнаружили, что люди без работающего гена, связанного с накоплением жира в печени, могут быть защищены от заболеваний печени. Это подсказывает новое направление для разработки препаратов против жировой болезни печени. Причём особенно важно не только найти мишень, но и понять, насколько безопасно долго воздействовать на неё. Если природа уже «выключила» этот ген у части людей, а серьёзных проблем не видно, у разработчиков появляется больше уверенности.
Удачное открытие чаще приходит не к тому, кто просто ждёт случайности, а к тому, кто готов её заметить.
Луи Пастер
Особенность этой работы ещё и в том, что исследователи могут возвращаться к участникам и проводить дополнительные медицинские обследования. Это крайне ценно. Одно дело — просто увидеть вариант гена в базе данных. Совсем другое — посмотреть, как живёт человек, какие у него анализы, как работают сердце, печень, почки, нервная система, есть ли жалобы, какие болезни встречались в семье. Для медицины такая обратная связь почти бесценна.
В Пакистане также часто несколько поколений семьи живут рядом или поддерживают тесные связи. Это даёт исследователям возможность сравнивать родственников с разными вариантами одного и того же гена. Например, у одного человека ген полностью выключен, у другого работает частично, у третьего работает обычно. При этом семья может иметь похожее питание, похожие бытовые условия, похожую среду. Такой сравнительный материал позволяет гораздо точнее понять вклад самого гена, а не списывать всё на образ жизни.
Это особенно важно для оценки побочных эффектов. В разработке лекарств вопрос безопасности иногда оказывается даже важнее вопроса эффективности. Препарат может отлично блокировать нужную мишень, но вызывать проблему в другом органе. И тогда все годы работы и огромные деньги уходят впустую. Новая база уже дала несколько таких подсказок. Например, по одному рецептору боли, который рассматривают как мишень при лечении мигрени, данные выглядят успокаивающе: его подавление, судя по наблюдениям, не должно приводить к тяжёлым последствиям. А вот препараты, которые разрабатываются для болезни Паркинсона и воздействуют на другой генетический путь, могут требовать более внимательного контроля функции почек.
Это не значит, что такие лекарства нужно сразу отвергать. Скорее наоборот, это значит, что испытания можно проектировать умнее. Если заранее понятно, какой орган находится в зоне риска, врач будет следить за ним особенно внимательно. Пациенту можно чаще проверять нужные показатели. Разработчики могут изменить дозировку, форму препарата или критерии отбора участников исследования.
Так генетика превращается не в абстрактную науку, а в практический инструмент экономии времени, денег и человеческих рисков. Учёные подчёркивают, что население Южной Азии несёт генетические компоненты, общие и с европейскими, и с африканскими популяциями. Значит, выводы, полученные на этой выборке, могут быть полезны не только для жителей Пакистана или соседних стран. Они могут помочь в разработке лекарств для самых разных групп людей по всему миру. Это важный аргумент против старого подхода, когда глобальная медицина фактически строилась на данных ограниченного круга популяций.
Откуда в Пакистане так много редких генетических вариантов? Один из факторов — распространённость браков между близкими родственниками, особенно между двоюродными братьями и сёстрами. Такая практика существовала веками. С медицинской точки зрения она повышает вероятность того, что ребёнок получит одинаковые варианты гена от обоих родителей. Иногда это приводит к наследственным заболеваниям. Но для генетиков такая популяционная особенность позволяет лучше увидеть, что происходит, когда конкретный ген полностью теряет функцию. Речь не о том, что родственные браки полезны для здоровья. Они действительно могут повышать риск некоторых наследственных болезней. Но для науки уже существующие генетические данные таких популяций помогают понять работу человеческого организма. Это примерно как старые семейные архивы: сама история может быть сложной, но она содержит сведения, которые невозможно получить из обычной статистики.
Исследователи нашли выключенные варианты почти 6500 генов. Это примерно треть всех генов, кодирующих белки. Масштаб впечатляет, потому что даже спустя четверть века после завершения проекта по расшифровке человеческого генома функции большого числа генов всё ещё остаются неясными. Мы умеем читать генетический текст, но далеко не всегда понимаем, что именно означает каждая его строка.
Именно поэтому такие исследования могут стать основой для новой волны лекарств. Раньше путь часто выглядел так: учёные находили подозрительный механизм у животного, создавали препарат, годами вкладывались в испытания, а затем сталкивались с тем, что у человека эффект слабый или побочные реакции слишком серьёзные. Теперь появляется возможность начинать с человеческой биологии. Не с идеальной схемы на доске, не с мышиной модели, а с людей, у которых природа уже провела своеобразный эксперимент.
Для пациентов это звучит отдалённо, но последствия могут быть вполне конкретными. Более точные лекарства от болезней печени. Более безопасные препараты от мигрени. Более аккуратные подходы к лечению болезни Паркинсона. Новые идеи для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. И, возможно, совершенно неожиданные мишени для болезней, где медицина пока буксует.
Конечно, одна геномная база не решит все проблемы. Нельзя взять найденный вариант гена и сразу объявить его готовой лекарственной мишенью. Нужны годы проверки, медицинские осмотры, биохимические исследования, наблюдение за семьями, независимое подтверждение в других популяциях. Но направление выглядит очень сильным. Чем больше разнообразных групп людей будет включено в генетические исследования, тем меньше медицина будет ошибаться из-за слишком узкой картины мира.
