Человек бросает пить, а печень всё равно не заживает. Так бывает при тяжёлых формах алкогольной болезни, и причину до последнего времени назвать не мог никто. Теперь объяснение есть — его нашли в Иллинойсском университете вместе с коллегами из университета Дьюка и института Chan Zuckerberg Biohub Chicago, статья вышла в Nature Communications. Суть такая: клетки больной печени берутся за восстановление, но застревают посередине процесса. Зрелыми они быть перестали, а до делящихся предшественников не дотянули. Повисли между двумя состояниями — и в этом виде бесполезны.
У печени особый статус среди человеческих органов: отрежь от неё кусок — отрастёт заново. Схема отработана. Зрелые клетки, пережившие повреждение, откатываются к состоянию, похожему на эмбриональные клетки-предшественники, размножаются делением, затем созревают обратно и возвращаются к обычным обязанностям. Алкогольный гепатит и цирроз эту схему рушат. По печёночной смертности связанные со спиртным болезни держат первое место в мире, а сам алкоголь, как насчитала ВОЗ, за один только 2019 год стал причиной примерно 2,6 миллиона смертей. Дошло у пациента до печёночной недостаточности — вариант остаётся единственный, пересадка.
Ткань для сравнения дала больница университета Джонса Хопкинса, сбор образцов финансировали Национальные институты здравоохранения США. Печень людей с алкогольным гепатитом и циррозом положили рядом со здоровой, и во всех больных образцах повторялось одно и то же. Клетки двинулись прочь от зрелого состояния и замерли, до полноценного деления дело так и не дошло. Дальше — цепная реакция: неработающих всё больше, нагрузка на уцелевшие растёт, те тоже пробуют перестроиться и повисают следом. Орган теряет функцию по нарастающей.
Ломается всё на этапе подготовки РНК. Клетка сначала снимает с гена копию в виде молекулы РНК, потом эту копию редактирует: лишние куски вырезает, нужные сшивает в правильном порядке. Процедура называется сплайсингом. Сошьёшь фрагменты по-другому — получишь белок с иными свойствами или отправишь его не по адресу. Глубокое секвенирование показало, что в больной печени ошибки сплайсинга сидят сразу в тысячах генов. Что особенно сбивало с толку — самих РНК и белков обычно хватало, с количеством всё было в порядке. Ломались инструкции о месте назначения. Белки, без которых клетке не разделиться и не созреть, оседали в цитоплазме, хотя их рабочее место — ядро, где лежит ДНК и решается, каким генам включаться.
За правильную сборку РНК в печени во многом отвечает белок ESRP2: он цепляется к молекуле и контролирует, как её порежут и сошьют. Вот его-то в поражённой ткани и недоставало. Мыши подтвердили связь — животные с отключённым геном ESRP2 зарабатывали повреждения печени, очень похожие на тяжёлый алкогольный гепатит человека. В статье названы и конкретные пострадавшие мишени ESRP2, гены Tcf4 и Slk: их белки из-за сбитого сплайсинга не добираются до ядра, отчего глохнут сигнальные пути WNT и Hippo — а на них и держится регенерация.
Оставался вопрос, куда девается сам ESRP2. След привёл к воспалению. Переработка алкоголя травмирует ткань, к месту повреждения стягиваются иммунные клетки и клетки поддержки печени, и все они выбрасывают массу воспалительных факторов и факторов роста. Они-то и глушат ESRP2 — падает и выработка белка, и его активность. Обратимо ли это, проверили на культурах печёночных клеток: стоило заблокировать рецептор TGF-бета, одного из главных воспалительных факторов, как уровень ESRP2 вернулся к норме и сплайсинг выправился.
Практических дорог отсюда две. Первая — терапия: не менять орган целиком, а гасить воспалительные сигналы, чтобы клетки спокойно доводили перестройку до конца. Вторая — диагностика: неправильно сшитые РНК годятся на роль маркеров, по которым болезнь можно выявлять и отслеживать. Оговорка обязательна — блокировку воспаления пока проверили только на клеточных культурах, до испытаний на людях этим разработкам ещё идти и идти.