Печень считается одним из самых уникальных органов человеческого тела. Она может восстановиться даже после удаления семидесяти процентов своей массы. Но у пациентов с алкогольной болезнью эта способность пропадает, и раньше медики не понимали почему. Исследователи из Иллинойсского и Дьюкского университетов вместе с коллегами из биохаба Чана Цукерберга наконец нашли ответ на этот вопрос.
Алкогольная болезнь печени остается главной причиной смерти от печеночных заболеваний во всем мире. Ежегодно от нее умирает около трех миллионов человек. В России алкоголь становится причиной смерти почти двенадцати процентов населения, а соматические заболевания у людей с алкоголизмом встречаются в двенадцать раз чаще, чем у остальных. Проблема особенно остра, так как печень продолжает разрушаться даже после того, как человек полностью отказывается от спиртного. Профессор биохимии Ауинаш Калсотра отметил, что до сих пор единственным способом спасти жизнь была трансплантация. Но теперь, когда стало понятно, почему орган отказывает, появилась надежда на новые методы лечения.
Для исследования ученые сравнили образцы здоровой печени с образцами органов, пораженных алкогольным гепатитом и циррозом. Первое, что бросилось в глаза — поврежденные клетки начинали процесс превращения в регенеративное состояние, но не могли его завершить. Они словно зависали на полпути. Чтобы понять причину этого явления, команда исследовала, какие белки производят печеночные клетки. Для этого они изучили молекулы рибонуклеиновой кислоты, которые переносят инструкции от генов к клеточным фабрикам белка. Используя технологию глубокого секвенирования и компьютерный анализ, ученые обнаружили массовые нарушения в процессе сплайсинга — сращивания фрагментов генетических конструкций для создания белков.
При алкогольной болезни печени неправильный сплайсинг происходил в тысячах генов. Это влияло на основные функции белков. Многие оказывались не в том месте, где должны работать. Например, белки, которые должны находиться в ядре клетки для управления регенерацией, застревали в цитоплазме и не могли выполнять свою работу.
Виновником оказался дефицит белка с кодовым названием ESRP2. Именно он отвечает за правильную сборку генетических инструкций. Чтобы проверить эту теорию, ученые изучили мышей, у которых отсутствовал ген, производящий этот белок. У грызунов наблюдались точно такие же повреждения печени и неспособность к регенерации, как у людей с тяжелым алкогольным гепатитом.
Но почему же этот важный белок исчезает из печеночных клеток? Исследователи выяснили, что виноваты вспомогательные клетки печени и иммунные. Они устремляются к поврежденной алкоголем ткани и выделяют огромное количество воспалительных веществ и факторов роста. Эти молекулы подавляют производство и активность белка ESRP2. Интересно, что в лабораторных условиях ученым удалось восстановить уровень этого белка. Они обработали культуры печеночных клеток молекулой, которая блокирует рецептор одного из воспалительных факторов. После этого уровень ESRP2 восстановился, а процесс сплайсинга наладился. Это открытие указывает на возможный путь для разработки новых лекарств.
Профессор Калсотра выразил надежду, что эти открытия станут отправной точкой для будущих клинических исследований. По его словам, неправильно срощенные молекулы рибонуклеиновой кислоты можно будет использовать как диагностические маркеры для раннего выявления проблем. А если удастся разработать препараты, которые смогут сдерживать воспаление или исправлять дефекты сплайсинга, то появится шанс улучшить восстановление и спасти поврежденные органы.
