Редкий наследственный вариант гена EGFR, известный как T790M, оказался, по оценке авторов, одним из самых сильных генетических факторов риска рака лёгкого из всех описанных. Это показало исследование Онкологического института Дана-Фарбер и исследовательского института 23andMe: по обезличенным данным более 3,3 млн участников у носителей мутации шансы заболеть в среднем в 25 раз выше, чем у остальных. Среди никогда не куривших разрыв доходит до 62 раз. Для сравнения: курение без этой мутации, по данным той же работы, повышает риск примерно в четыре раза относительно некурящих. То есть сама мутация оказалась более сильным фактором, чем курение, и этот вывод есть в самой статье. У курящих носителей риск в 11 раз выше, чем у курящих без мутации. Разница между 62 и 11 не означает, что табак защищает: курение само по себе настолько сильно поднимает базовый риск, что на его фоне вклад мутации выглядит скромнее, а для носителя оба фактора складываются, подчёркивают авторы.
Ещё одна особенность — избирательность. Ни с одним из 17 других распространённых видов рака T790M не связан, включая рак груди, простаты и кишечника. Не нашли и взаимодействия с полигенным риском — суммарным вкладом множества слабых генетических факторов, то есть эффект мутации не зависит от общего генетического фона. Заболевшие носители получали диагноз в среднем примерно на пять лет раньше, чем пациенты без мутации.
Почему такой сильный эффект не удавалось измерить раньше, объясняется просто: мутация слишком редка. В британской базе UK Biobank нашлось два носителя, в американской All of Us — 19. Среди более чем десяти миллионов клиентов 23andMe, согласившихся на участие в исследованиях, носителей оказался 641, и этого уже хватило для надёжной статистики. В основной анализ вошли 3,3 млн человек, по которым были и генетические данные, и сведения о раке лёгкого. Частота варианта при этом оказалась примерно вдесятеро выше, чем значилось в открытых базах вроде gnomAD. По подсчётам исследователей, среди участников европейского происхождения мутацию нёс один человек из 15 850; в пресс-релизе Дана-Фарбер округляют до одного на 15 000 человек.
Ген EGFR кодирует рецептор эпидермального фактора роста — белок на поверхности клетки, который передаёт внутрь сигналы к росту и делению. Обозначение T790M расшифровывается буквально: в 790-й позиции белка треонин заменён на метионин. Эта позиция — так называемый гейткипер, ключевой участок кармана, куда связывается АТФ. Замена усиливает сродство рецептора к АТФ и дополнительно активирует фермент, из-за чего таргетные препараты первого поколения, гефитиниб и эрлотиниб, теряют эффективность; на T790M приходится около половины случаев приобретённой устойчивости к ним. Именно против этой мутации в ноябре 2015 года FDA одобрило осимертиниб, ингибитор третьего поколения.
Обычно T790M появляется уже в опухоли, в ответ на терапию. В новой работе речь о другом: человек рождается с этим вариантом в каждой клетке тела. Сама по себе мутация опухоль, судя по всему, запускает редко. В проспективном исследовании INHERIT, результаты которого вышли в 2023 году в Journal of Clinical Oncology, у 35 из 37 опухолей носителей нашлась вторая, соматическая активирующая мутация EGFR. Рак лёгкого там развился у 55% подтверждённых носителей, примерно половина заболевших — до 60 лет, а у 9 из 15 носителей без диагноза, которым сделали компьютерную томографию, обнаружились узелки в лёгких. Авторы статьи тоже описывают наследственный T790M как вариант, ведущий к опухоли в связке с соматической активирующей мутацией.
Носители в базе 23andMe непропорционально часто вели родословную с юга США — из Теннесси, Алабамы и Джорджии. Среди участников, родившихся в Алабаме, Миссисипи и Теннесси, мутация встречалась у одного из 2078. По реконструкции исследователей, вариант, скорее всего европейского происхождения, попал в Америку с переселенцами британских и ирландских корней, а затем закрепился в Южных Аппалачах: небольшие изолированные общины, эффект основателя, и в итоге люди с предками с юга США сегодня в шесть раз чаще оказываются носителями. Само событие датируют примерно 200–225 годами назад; затронуты потомки не только британцев и ирландцев, но и африканцев. Исследователи предположили, что скопление носителей на Юго-Востоке отчасти объясняет повышенную заболеваемость раком лёгкого в этом регионе. Курят там тоже больше: по данным Аппалачской региональной комиссии, около 20% взрослых против 16% в остальной стране, а смертность от рака лёгкого в Аппалачах, по данным CDC, значимо выше среднеамериканской. Учёные допускают, что два фактора усиливают друг друга.
Главный практический вопрос — скрининг. Сейчас ежегодную низкодозную компьютерную томографию рекомендуют людям 50–80 лет со стажем не менее 20 пачко-лет, например пачка в день в течение 20 лет, которые курят до сих пор или бросили меньше 15 лет назад, — таковы критерии Рабочей группы по профилактическим услугам США. Никогда не курившим обследование не полагается: по оценке той же группы, вред перевешивает пользу. При этом на некурящих приходится 10–20% случаев рака лёгкого в стране, от 20 до 40 тысяч диагнозов в год. По мнению учёных, носителей нужно начинать обследовать раньше и независимо от курения. Тест на T790M они считают оправданным при семейной истории рака лёгкого у некурящих или когда мутация уже найдена у родственников; у тех, кто уже болен, результат влияет на выбор лечения. Исследователи называют открытым вопрос, когда и как часто обследовать носителей, и напоминают, что из-за редкости мутация вряд ли объясняет заметную долю всех случаев болезни.
Сами авторы советуют обратиться к генетическому консультанту тем, у кого несколько родственников болели раком лёгкого, есть множественные узелки или несколько очагов опухоли в лёгких. Клиническое испытание КТ-скрининга у носителей уже идёт. Оно должно также показать, растёт ли риск с возрастом. Исследование INHERIT в Дана-Фарбер продолжает набор участников, завершение запланировано на ноябрь 2027 года, план — 500 человек. Нерешённых вопросов хватает. Почему одни носители заболевают, а другие нет, почему мутация затрагивает только лёгкие, как на риск влияют среда и дополнительные генетические изменения — всё это в планах следующих работ, как и проверка на выборках более разнообразного происхождения. Отдельно исследователи предлагают изучить роль взвешенных частиц в воздухе. Они ожидают, что найдутся и другие наследственные варианты EGFR, повышающие риск, но, вероятно, ещё более редкие, чем T790M.