Содержание
Разбираем, что скрывается внутри нейрона, когда тот начинает погибать при болезни Альцгеймера и родственных ей состояниях. По порядку: из чего сделаны нейрофибриллярные клубки, как обычный белок превращается в токсичный, какие стадии зрелости проходит клубок и почему по одному только расположению этих отложений в мозге можно судить о тяжести процесса. Никакой воды — только то, что действительно относится к теме.
Внутри здоровой нервной клетки есть каркас — микротрубочки. По ним, как по рельсам, движутся пузырьки с нейромедиаторами, митохондрии, разные органеллы. Держит эти рельсы в рабочем состоянии белок тау. И пока он делает свою работу, нейрон живёт нормально. Проблемы начинаются, когда тау перестаёт держаться за микротрубочки и вместо этого скатывается в плотные волокнистые комки прямо в теле клетки. Вот эти комки и есть нейрофибриллярные клубки. Под микроскопом они и правда напоминают спутанный клубок нитей — отсюда название.
Что такое нейрофибриллярный клубок
Если говорить строго, нейрофибриллярные клубки — это внутриклеточные скопления, состоящие в основном из нитевидных агрегатов гиперфосфорилированного тау. Слово «гиперфосфорилированный» здесь ключевое: именно избыток фосфатных групп меняет поведение белка. Помимо фосфатов, тау в клубках несёт и другие метки — его молекулы бывают убиквитинированы, гликированы, обрезаны с концов. То есть это не просто «слипшийся белок», а белок, прошедший целую цепочку химических изменений.
Отложения тау находят не только в теле нейрона. Те же самые нити встречаются в дендритах (там их называют нейропильными нитями) и в аксонах. Но именно плотные скопления в теле клетки — то, что подразумевают, когда говорят про нейрофибриллярные клубки в узком смысле.
Важный момент: эти клубки не специфичны для болезни Альцгеймера. Похожую патологию тау находят при синдроме Дауна, хронической травматической энцефалопатии, при ряде других нейродегенеративных заболеваний. Просто при Альцгеймере они изучены лучше всего и вместе с амилоидными бляшками считаются главным патологическим признаком.
ТОП-9 самых эффективных диет 2025 года, которые реально работаютБелок тау: почему он «ломается»
В зрелом человеческом мозге тау существует в шести вариантах — изоформах. Их производит один ген (MAPT) за счёт альтернативного сплайсинга, и отличаются они прежде всего числом так называемых повторов, связывающих микротрубочки. Три повтора — это 3R-тау, четыре — 4R-тау. Разница вроде бы небольшая, но, как мы увидим дальше, именно соотношение 3R и 4R разводит разные болезни по разным «полкам».
В здоровом мозге тау тоже фосфорилируется — это нормальный регуляторный механизм. Беда в том, что при патологии фосфатных групп навешивается слишком много. Работают тут в основном определённые ферменты-киназы (среди них GSK-3β и CDK5). Чем сильнее фосфорилирован тау, тем хуже он связывается с микротрубочками. В какой-то момент связь рвётся: белок отсоединяется, микротрубочки без него теряют устойчивость, а сам освободившийся тау начинает слипаться сам с собой.
Дальше идёт олигомеризация — молекулы собираются в небольшие группы (олигомеры), те служат затравкой для более длинных нитей, а нити и составляют тело клубка. Отдельно стоит отметить: всё больше данных говорит о том, что самые токсичные для клетки — как раз ранние растворимые олигомеры и «предклубки», а не зрелый плотный клубок. Есть эксперименты, где нейроны, уже несущие сформированный клубок, оставались функционально активными, а отключение выработки патологического тау улучшало память, хотя сами клубки при этом никуда не девались. Так что клубок — скорее финальный след процесса, чем его главный убийца.
Что нового известно о лечении болезни Альцгеймера после недавних исследованийКак рождается клубок: три уровня зрелости
У нейрофибриллярного клубка есть своя «биография». Обычно выделяют три стадии зрелости, и по ним удобно проследить, что происходит с нейроном.
Предклубок (pretangle). Самая ранняя форма. В цитоплазме появляется диффузное или зернистое окрашивание на аномальный тау, часто со скоплением вокруг ядра. Оформленных нитей ещё нет — есть россыпь «точек», нефибриллярные скопления гиперфосфорилированного белка. На этом этапе клетка ещё цела.
Зрелый клубок (mature tangle). Тау уже собран в плотно упакованные пучки волокон. Ядро при этом сдвигается, ужимается, оттесняется к краю клетки. Именно такую картину чаще всего показывают, когда иллюстрируют нейрофибриллярные клубки.
Клубок-призрак (ghost tangle). Финал. Нейрон, носивший клубок, погибает, и от него остаётся внеклеточный «скелет» — рыхлый пучок нитей без ядра, лежащий уже вне клетки. Любопытная деталь: во внеклеточных клубках тау теряет свою рыхлую внешнюю «шубу» и остаётся, по сути, голый устойчивый стержень фибриллы.
Из чего собран клубок на уровне нитей
Если приблизиться совсем близко, окажется, что клубок сложен из двух типов нитей. Основной — парные спиральные филаменты (paired helical filaments, PHF). Это две скрученные друг вокруг друга ленты: максимальная толщина около 20 нанометров, с периодическим сужением до 10 нанометров примерно каждые 80 нанометров. Меньшая часть нитей — прямые филаменты (straight filaments) толщиной порядка 15 нанометров. Оба типа собираются из одного и того же строительного блока, но упаковываются по-разному, то есть представляют собой структурные варианты одной и той же нити.
Сердцевина нити образована двумя одинаковыми протофиламентами. В болезни Альцгеймера в ядро укладывается участок молекулы тау примерно с 306-й по 378-ю аминокислоту, который принимает характерную C-образную форму и складывается в структуру с ядром из β-слоёв. Концы молекулы (и аминный, и карбоксильный) остаются неупорядоченными и торчат наружу — это та самая «пушистая шуба» (fuzzy coat) вокруг плотного стержня. Именно её и теряют клубки-призраки, когда оказываются вне клетки.
Разглядеть всё это в таких деталях удалось благодаря криоэлектронной микроскопии и томографии: они позволяют смотреть на нити прямо из мозговой ткани, без окрашивания и фиксации, почти в естественном состоянии.
Кокцигодиния (копчиковая боль): симптомы и лечениеСтадии распространения по мозгу
Одна из причин, почему нейрофибриллярные клубки так важны для практики, — их удивительно предсказуемое расположение. Они появляются не случайно, а идут по мозгу почти по расписанию, и это легло в основу шестиступенчатой нейропатологической схемы стадирования.
Если очень коротко, движение такое:
- Стадии I–II. Клубки только в переходной и собственно энторинальной коре — небольшом участке на внутренней поверхности височной доли.
- Стадии III–IV. Патология захватывает лимбические структуры, в первую очередь гиппокамп — область, критичную для формирования памяти.
- Стадии V–VI. Клубки расходятся широко по новой коре (неокортексу), вплоть до сенсорных и моторных зон.
Схема иерархична: каждая следующая стадия включает всё, что было на предыдущих. И что особенно ценно — количество и распространённость клубков хорошо коррелируют с тяжестью снижения когнитивных функций. Поэтому объём тау-патологии считают одним из самых надёжных морфологических коррелятов клинического прогрессирования. Сегодня эту стадийность можно оценивать даже у живого человека — с помощью ПЭТ и специальных меток, связывающихся именно с тау (например, соединений вроде флортауципира или MK-6240).
Почему клубки «переползают» от клетки к клетке
Долгое время казалось, что клубки — статичные пломбы внутри отдельных нейронов. Оказалось, нет. Патологический тау способен покидать поражённый нейрон и попадать в соседний, связанный с ним по проводящим путям. Там он работает как затравка: заставляет здоровый тау складываться по тому же аномальному образцу. Такой прионоподобный механизм «посева» и объясняет, почему нейрофибриллярные клубки распространяются по мозгу упорядоченно, вдоль анатомических связей, а не хаотично. Именно короткие фрагменты нитей, судя по данным, обладают наибольшей «заражающей» способностью.
Витамины для иммунитета: какие работают и помогают ли они на самом делеНе только болезнь Альцгеймера
Заболевания, где тау откладывается патологически, объединяют в группу тауопатий. И разделить их удобнее всего как раз по тому, какие изоформы тау входят в нити.
- 3R-тауопатии. Классический пример — болезнь Пика, где в нейронах откладывается преимущественно трёхповторный тау (в виде так называемых телец Пика).
- 4R-тауопатии. Сюда относят прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, аргирофильную зернистую болезнь, глобулярную глиальную тауопатию. Здесь в нити собирается четырёхповторный тау.
- Смешанные 3R+4R. Болезнь Альцгеймера и хроническая травматическая энцефалопатия — тут в клубках присутствуют обе изоформы. При Альцгеймере они, к слову, перемешиваются в нитях почти как попало, в соотношении около 60:40 в пользу 4R.
Интересно, что укладка нити (её конкретный «фолд») различается между болезнями, но остаётся одинаковой у разных пациентов с одним и тем же диагнозом. То есть у каждой тауопатии — свой характерный узор нити. Причём одним только составом изоформ он не объясняется: при Альцгеймере и травматической энцефалопатии набор изоформ похож, а укладка разная. В части 4R-тауопатий тау откладывается не только в нейронах, но и в глиальных клетках — в виде особых астроцитарных и олигодендроцитарных структур, которые помогают патологам отличать эти заболевания друг от друга.
Как их видят под микроскопом
Обнаруживают нейрофибриллярные клубки несколькими способами. Исторически — с помощью серебрения (импрегнации солями серебра), которое хорошо выявляет нити на срезах ткани. При обычной окраске гематоксилином и эозином внутриклеточные клубки выглядят бледными, а внеклеточные, наоборот, ярче прокрашиваются. Сегодня чаще применяют иммуногистохимию — антитела к фосфорилированному тау, которые прицельно подсвечивают именно патологический белок и позволяют отследить, на какой стадии зрелости находится каждый клубок. А сочетание разных меток даёт возможность понять, что происходит с тау на конкретном этапе — от диффузного предклубка до внеклеточного призрака.
